CEND1在阿尔茨海默病致病过程中的作用与机制研究

【摘要】阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)是一种以渐进性记忆力丧失和认知障碍为主要症状的神经退行性疾病,在此过程中会伴随神经元的大量死亡,该疾病严重影响人类健康。由于神经元的不可再生性,因此目前还没有有效的治愈AD的方法。因此研究AD致病过程中更早期的细胞紊乱变化,对于预防和干预神经元凋亡具有重要的意义。最近研究发现,AD病人大脑中分裂后期的神经元重新进入细胞周期,这些细胞周期重新激活的神经元并不能分裂而是开启了细胞凋亡的途径。我们称之为CellCycleRelatedNeuronalDeath(CRND)。而神经元细胞周期的紊乱是目前已知的关于AD最早期的细胞功能紊乱。研究了解在AD病理条件下成熟神经元的细胞周期是如何被重新激活及其诱导的神经元凋亡机制对于阐述AD的病理过程具有重要的意义。CyclinDependentKinase5(CDK5)是细胞周期蛋白激酶家族中一个特异的成员。CDK5具有抑制分裂后期神经元重新进入细胞周期的功能。我们实验室前期鉴定出了CDK5的一个新的磷酸化底物—CEND1(cellcycleexitandneuronaldifferentiation1)。CEND1是在神经系统特异性地高表达,目前已知的主要功能是在神经系统的发育过程中协调神经前体细胞的细胞分裂进程和细胞分化过程,促进神经前体细胞发育为成熟的神经元。CEND1通常定位于细胞质,而我们发现在AD病人大脑的神经元中CEND1大量聚集在细胞核内；β-淀粉样蛋白处理原代神经元也会诱导CEND1的核定位。我们进一步研究发现CDK5可以磷酸化CEND1的第87位丝氨酸,87位丝氨酸的磷酸化减弱了CEND1对细胞增殖的抑制作用以及对神经元迁移的影响。除此之外,我们还发现,人源的CEND1而不是鼠源的CEND1可以发生N链接糖基化,并且糖基化修饰可以增加CEND1蛋白稳定性；而Ser87位点的磷酸化会降低CEND1的糖基化水平。综上所述,我们发现CDK5可以通过CEND1的磷酸化而影响到其在细胞内的定位、蛋白稳定性、糖基化等方面。该位点的磷酸化在CEND1调控细胞增殖和迁移的方面也有重要的作用。由于在AD中,CDK5被异常激活,上述对CEND1功能的改变在AD的致病过程中有着重要的作用。
【作者】周婷文；
【导师】张云武；张杰；
【作者基本信息】厦门大学，化学生物学，2014，硕士
【关键词】阿尔茨海默病；CDK5；CEND1；细胞周期；磷酸化；糖基化；

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